分享 | 癫痫的药物治疗研究进展
发布日期:
2023-10-13
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抗癫痫药物

TDM

癫痫反复发作对患者及其家庭乃至社会均造成很大危害,国际社会越来越关注癫痫患者生活质量的提高,明确提出:抗癫痫治疗的目标应该是完全控制惊厥,无或仅有轻微不良反应,保持正常的生活方式。目前癫痫最常用、最重要的治疗手段仍是药物治疗,抗癫痫药物 (AED) 合理、规范、适时和正确的使用,癫痫患者的发作近60%可得到完全控制且停药后无发作。尽管经过一个多世纪的发展,AED 治疗取得了长足的进步,但仍有不少问题值得关注。本文综述 AED 治疗相关研究进展,重点介绍遗传学研究对临床抗癫痫治疗的影响、治疗药物监测 (TDM) 在临床癫痫治疗中的应用。




01



 遗传学研究进展



遗传因素对于癫痫药物治疗的影响一般可归为药动学和药效学两方面:即影响药物的吸收、分布、代谢和排泄;影响药物和靶受体在细胞水平上的相互作用等。
迄今发现的影响 AED 药动学和药效学的基因主要有 3 种类型:编码 AED 转运蛋白的基因、编码 AED 代谢酶的基因以及编码 AED 作用靶受体的基因。主要侧重于研究这些基因在耐药性中的作用,试图阐明耐药发生机制进而找出解决方法,以减少耐药的发生,提高疗效。
癫痫患者约 30% 存在多药耐药。多药耐药最常指通过至少 3 种合适的 AED 足量足疗程治疗后癫痫症状仍然存在,对此有两种假说,即转动蛋白过表达假说和药物靶点假说。转动蛋白过表达假说认为,活动过度或过表达的转运蛋白将 AED 从致癫痫组织中转运出去,使组织中药物浓度低于控制癫痫所需的浓度因而不能有效控制癫痫发作。药物靶点假说认为,由于 AED 作用的靶受体发生了结构或功能上的变化,导致其对 AED 的敏感性下降从而产生多药耐药。慢性癫痫患者多个靶点发生了改变,对 AED 的敏感性下降。遗传学研究可以更好地了解产生 AED 抵抗的分子机制,从而开发更有效的新药。



02



治疗药物监测的进展



治疗药物监测 (TDM)始于 20 世纪 60 年代,流程见图 1。其通过测定体液中药物浓度,运用药动学和临床药理学原理,借助计算机专业软件,拟合各种数学模型求出药动学参数;根据患者临床特点设计个体化给药方案 ( 包括给药剂量、途径、间隔及疗程等 ),指导临床个体化药物治疗,达到疗效最大而毒副作用最小,患者获益最大而风险最小的目的。TDM 出现之前,欲制定合理给药方案只能根据临床经验来调整 AED 的剂量,其起效慢且发作及中毒风险高。在癫痫患者治疗中应用 TDM 首先是因为癫痫发作无规律可循,采用 AED 预防,通常很难预测所用剂量是否对于长期发作的控制有效;其次,AED 过量时的毒性反应症状有时与癫痫发作类似,难以分辨。因此,监测个体间药动学特征差异大的药物,有利于充分发挥 AED 的作用并有助于判断药物的毒副反应。

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AED 的 TDM 遗传药理学研究近年获得的结果有助于指导临床用药。例如,不同 CYP2C19、 CYP2C9 基因型患者服用苯妥英后其浓度剂量比 (C/D) 存在显著的基因-剂量相关性 ( 即患者携带突变型基因数量与 C/D 成正比 )。携带突变型等位基因的患者C/D显著增高,报道1例 CYP2C9*3/*3 及 CYP2C19*1/*2 患者服用苯妥英后出现严重不良反应。因此,用药前检测基因型可避免或者减量使用苯妥英从而可减低毒副反应的发生率。新型 AED 因耐受较好,与其他药物相互作用少,故其应用不断增加,但此类药物临床实施 TDM 是否必要还存在争议。目前虽不能进行常规监测,但在特定情况下进行监测无疑有助于治疗的个体化给药。目前已获得非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺的浓度范围分别为 120~400、20~100、8~80、 50~140、6~75、6~278 及 45~180 μmol/L。
另外,新型 AED 常与经典 AED 联用治疗癫痫,癫痫得到控制后常停用后者,新型 AED 的血浓度会缓慢上升,并出现慢性中毒。因此在患者停用经典 AED 前,需测定新型 AED 血药浓度,以避免发生毒副作用。
总之,对 TDM 有选择地恰当应用,根据患者的药动学及药效学特点确定合适浓度范围,有助于最大限度地控制癫痫发作和进展,并尽可能降低药物的不良反应。




03



癫痫临床治疗



目前临床癫痫治疗的 AED 有传统的药物如卡马西平、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、乙琥胺和扑米酮,还有近年开发的新药如非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、替加宾、左乙拉西坦、奥卡西平和唑尼沙胺等。AED 作用机制主要包括:提高 GABA 能神经传递、降低谷氨酸能神经传递、抑制电压门控离子通道和改变细胞内信号转导通路等。新型 AED 的开发途径主要是针对上述靶点对现有 AED 进行化学结构改造,开发有效而不良反应更小的目标化合物;利用体内和体外癫痫试验模型对化合物进行初筛;研究癫痫发作的大脑病理生理过程,发现新的 AED 靶点。
癫痫患者首选以单药治疗。一项回顾性调查显示,癫痫患者在使用第 1 种 AED 单药治疗失败后改用第 2 种 AED 单药治疗时,13% 患者的发作可达到完全控制;但在多种单药治疗无效后换用联合治疗时,仅 3% 患者的发作能达到完全控制。多药治疗的缺点包括不良反应增加、患者依从性降低、致畸风险增加以及费用增加等。目前普遍认为,至少在试用 2 种单药治疗无效后,才可考虑几种 AED 联合治疗。与传统 AED 相比,新型 AED 具有较好的药动学特征,不良反应较少,药物间相互影响少,一定程度上改善了传统药物联合应用中的各种使用限制。



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参考文献:



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